14 April 2015

Современные теории патогенеза глаукомы

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ (обзор литературы)

Луценко Н.С., д.мед.н

Кафедра глазных болезней

Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, метаболические факторы, патогенез

Вопросы патогенеза ПОУГ остаются в центре внимания офтальмологов, и до настоящего времени в литературе не существует единого мнения о первопричине заболевания. Наряду с механическими и сосудистыми теориями патогенеза глаукомы все большее внимание придается метаболической теории [1,5,9,10,12,15,17,27]. Нарушения обменных процессов могут носить первичный или вторичный характер. Первичные метаболические изменения, как правило, не зависят от уровня офтальмотонуса, они постоянны, характерны для данного больного и соответствуют возрасту, характеру обмена и сопутствующих заболеваний. Вторичные метаболические изменения развиваются в результате прямого действия повышенного ВГД на внутренние структуры глаза, вызывая ишемию, гипоксию, дистрофические изменения в дренажной системе, сетчатке и зрительном нерве. Анализ литературы показал, что метаболические факторы в патогенезе глаукомы наименее изучены, и ведущее место занимают работы, посвященные проблемам активации свободно-радикальных процессов в структурах глаза и плазме крови [2,6,33,34,35].

Участие процессов свободно-радикального окисления (СРО) в патогенезе глаукомы принято рассматривать в двух аспектах. Во-первых, это те патологические изменения с участием активных форм кислорода и их метаболитов, которые приводят к деструктивным процессам в дренажном аппарате глаза. Во-вторых, это – цитотоксическое действие свободных радикалов на сетчатку и зрительный нерв [7,14].

В физиологическом состоянии активность реакции пероксидации тщательно контролируется системой антиоксидантной защиты, которая выполняет охранительную роль, обеспечивая постоянство низкого уровня свободных радикалов в клетке, поскольку длительное существование свободных радикалов вызывает необратимые изменения различных компонентов клетки и ткани [13,36]. Впервые роль активации системы ПОЛ и снижения АОС в патогенезе первичной глаукомы была высказана в 1984 г. независимо друг от друга А.Я.Буниным [7] и J. Polansky [36]. Исследования современных и зарубежных авторов подтверждают увеличение процессов ПОЛ, и снижение антиоксидантной активности по мере прогрессирования глаукомы [2,7,16,21].

Известно, что водянистая влага, обеспечивающая метаболизм дренажной системы глаза, содержит свободные радикалы и продукты ПОЛ [16]. Отмечено, также нарастание содержания первичных продуктов ПОЛ в блоках дренажной системы глаз больных глаукомой по мере прогрессирования болезни [2,21]. Поскольку между кровью и тканями глаза существует постоянный взаимообмен продуктами жизнедеятельности, то интенсивность ПОЛ в крови считают адекватным показателем состояния ПОЛ тканей глаза [16].

При глаукоме во влаге передней камеры повышается концентрация активных форм кислорода, наиболее агрессивными из которых являются супероксид-анион (O2-.) и продукт его метаболизма - гидроксильный радикал (OH.). Мишенями указанных свободных радикалов являются коллагеновые структуры дренажного аппарата глаза. Деструктивные изменения дренажного аппарата сводятся к уплотнению трабекул, образованию поперечных сшивок, дезорганизации, дискомплектации и фрагментации коллагеновых волокон. Указанные изменения возникают до развития гидродинамическх нарушений и повышения ВГД. Впоследствии к описанным изменениям присоединяется блокада шлеммова канала и, в дальнейшем, его облитерация. Итогом перечисленных событий является формирование ретенции оттока внутриглазной жидкости [5,6,7].

В настоящее время доказано, что свободные радикалы оказывают токсическое действие и на ганглиозные клетки сетчатки и на аксоны нервных волокон. Под влиянием активных форм кислорода, происходят деструктивные изменения в коллагеновом остове зрительного нерва и решетчатой пластинке, что приводит к повышению чувствительности зрительного нерва к повышению офтальмотонуса  [15,16,21].

Изменение процессов ПОЛ-АОС при ПОУГ является неотъемлемым проявлением формирования липидного дистресс-синдрома, о чем свидетельствуют выявленные нарушения липидного обмена: увеличение содержания холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижение количества липопротеидов высокой плотности, что сопровождается резким увеличением холестеринового коэффициента атерогенности. Таким образом, нарушения липидного обмена способствуют развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции, прогрессированию атеросклероза, активации анаэробного гликолиза, формированию метаболического ацидоза и энергетического дефицита, что запускает ключевые механизмы гибели нейронов [11,18,28,38].

Наряду с повышением концентрации активных форм кислорода и прооксидантов в водянистой влаге у больных глаукомой наблюдается снижение активности ее собственной АОС, характеризующейся нарастанием дисульфидных SS-груп. Действие свободных жирных кислот формирует состояние, которое можно назвать метаболический стресс-синдром. Основу синдрома составляет повышение в биологической жидкости содержания свободных жирных кислот и их токсичное действие на клетки. Детоксикацию жирных кислот осуществляет альбумин [13,22]. Было установлено, что это функция альбумина водянистой влаги при глаукоме снижена, что коррелирует со степенью тяжести заболевания. Нарушение детоксикационной функции альбумина водянистой влаги является весьма важной составной частью метаболических нарушений при глаукоме [15].

На сегодняшний день большинством исследователей признается участие молекулы оксида азота (NO) в патогенезе целого ряда глазных заболеваний, в том числе и первичной глаукомы. Имея свободно-радикальную структуру, он легко диффундирует от места своего синтеза во все направления и ковалентно связывается с различными молекулами-мишенями, например, с другими первичными радикалами, с атомами железа или меди, присутствующими в ферментах, со свободным тиоловым остатком (SH-группой) различных белков [20,24,25,31 32]. Полагают, что источниками эндогенного NO в глазу являются роговица, конъюнктива, эпителий хрусталика, эндотелий сосудов цилиарного тела и сетчатки. Образование NO из аргинина в тканях глаза происходит при участии NO-синтазы (NOS), активность которой высока в цилиарном теле, особенно его беспигментном эпителии, нервных волокнах стромы и кровеносных сосудах, а также в продольной порции цилиарной мышцы, в корнеосклеральной трабекуле, особенно юкстаканаликулярной ее части, в веретенообразных клетках, представляющих собой контрактильный элемент трабекулы, и в гигантских вакуолях эндотелиальных клеток шлеммова канала, а также в эндотелии и гладкой мускулатуре венозных коллекторов. Таким образом, все ткани дренажного аппарата задействованы в выработке NO, что не может не иметь физиологического значения [24, 35].

Основной биологический эффект NO заключается в регуляции кровотока, в том числе и микроциркуляторного русла путем вазодилатации и уменьшения агрегации тромбоцитов и их адгезии. Исследованиями ряда авторов установлено влияние гормонзаместительной терапии на нормализацию уровня оксида азота [26]. Нитрорадикалу отводится важное место в регуляции кровотока в хориокапиллярах. В эксперименте было получено усиление хориоидального кровотока при преганглионарнной стимуляции лицевого нерва. Ингибирование NOS понижало релаксирующий сосудистый эффект электростимуляции лицевого нерва. Полагают, что нитрорадикал может образовываться как непосредственно в парасимпатических нервных волокнах, так и в сосудистом эндотелии в ответ на высвобождение ацетилхолина или вазоактивных пептидов. NO может продуцироваться синаптическими окончаниями ретинальных нейронов, а также нейронами автономной нервной системы, где NO выступает в роли нейротрансмиттера и таким образом играет ключевую роль в регуляции хориоидальной микроциркуляции [3, 27].

NO принимает участие не только в регуляции сосудистого тонуса, но и в регуляции продукции внутриглазной жидкости [27,32]. Предполагают, что b-адренергические препараты, оказывая влияние на образование водянистой влаги, действуют через посредство NO. С другой стороны, стимуляция b-адренергических рецепторов приводит к увеличению продукции NO. Присутствие NOS в веретенообразных клетках трабекулярной сети, предпологает, что при определенных концентрациях, оксид азота, способствует расслаблению контрактильных элементов трабекул и расширению межтрабекулярных пространств, способствуя оттоку внутриглазной жидкости. NOS обнаружена в гигантских вакуолях эндотелиальных клеток шлеммова канала. Существует предположение, что NO, взаимодействуя с таким гормоном как натрийуретический фактор, участвует в регуляции транспортного натриевого насоса и посредством этого – в регуляции оттока внутриглазной жидкости [24,30]. NO не только принимает участие в регуляции процессов микроциркуляции, осуществляет координацию транспорта водянистой влаги через дренажную систему глаза, но и участвует в механизмах нейронального апоптоза, способствуя прогрессированию глаукомной оптической нейропатии [3, 23, 28, 34].

Возбуждение NMDA – рецепторов приводит к активации NO-синтазы, катализирующей синтез NO. Представления о физиологической и патофизиологической сущности NO при ишемии ганглиозных клеток сетчатки противоречивы, что связано с двойственным характером действия этого медиатора. Было установлено, например, что избирательное подавление нейрональной NOS уменьшает выраженность ишемического повреждения нейронов сетчатки, а подавление при этом эндотелиальной NOS усугубляет его из-за вазоконстрикции [35].

По мнению одних авторов, NO участвует в повреждении нейронов при воздействии глутамата, являясь свободнорадикальным соединением и инициируя ряд радикальных цепных реакций. Другие авторы считают, что NO, активируя растворимую гемсодержащую гуанилатциклазу и повышая синтез циклического гуанизинмонофосфата, может защищать нейроны при токсическом воздействии глутамата. По мнению Н.И.Курышевой и соавт. 2003 г., в начале заболевания глаукомой отмечается усиление продукции NO, что рассматривается как приспособительный механизм поддержания нормального гомеостаза глаза. Однако в больших концентрациях активируется не ферментативный путь деградации продуктов ПОЛ с образованием высоко токсичного соединения пероксинитрата, который приводит к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки [15]. В целом NO выполняет модулирующую функцию, направленную на адаптацию нервной ткани к дефициту кровоснабжения. Так, при гипоксии действие NO приводит к вазодилатации, одновременно подавляя активность NMDA - рецепторов и, снижая эксайтотоксический эффект глутамата, а при реперфузии преобладает повреждающий эффект NO [4,]. 

Метаболическая концепция патогенеза глаукомной оптической нейропатии представляется следующим образом [15]. В результате воздействия разнообразных пусковых факторов происходит активизация глутамат кальциевого каскада, накопление свободных радикалов и отмечается снижение антиоксидантной защиты. Вследствие метаболических расстройств развиваются микроциркуляторные расстройства, что способствует усугублению прогрессирования глаукомой оптической нейропатии. Однако процессы ПОЛ и АОС, регуляция и функционирование глутамат- кальциевого каскада, атеросклеротические процессы, нарушения центральной и периферической гемодинамики и многие другие состояния невозможно рассматривать без оценки нейрогуморальной регуляции и влияния процессов старения. Многие авторы указывают на роль старения, как пускового фактора патологических процессов, развивающихся в зрительном анализаторе [10, 29, 36, 39]. Проведенные нами исследования подтверждают, что у больных ПОУГ независимо от половой принадлежности, отмечается существенное снижение половых стероидных гормонов по сравнению с контрольной группой пациентов без глаукомы. Можно считать такой выраженный гормональный сдвиг одним из пусковых моментов формирования ускоренного, преждевременного старения и развития глаукомы на фоне существования предрасполагающих анатомических и генетических факторов. Состояние гипоэстрогении способствует развитию эндокринной, вегетативной, эндотелиальной, морфологической дисфункции и возникновению липидного дистресса [8]. Помимо опосредованного действия через множество механизмов, снижение уровня половых стероидов непосредственно вызывает морфологическую деструкцию тканей путем разрушения структуры коллагена и вызывая развитие дистрофических изменений трабекулярного аппарата глаза [29,34,37].

Согласно современным представлениям нейродеструкция сопровождается развитием сложных патобиохимических процессов: нарушением энергетического метаболизма, формированием митохондриальной дисфункции, нарушением ионного транспорта, генерации и проведения импульсов, выходом проапоптических белков [4,19]. Известно, что запуск программы, ведущей к смерти нейрона, может осуществляться цитокинами, гормонами, дериватами NO, окисленными тиолами, продуктами окислительной модификации белков и нуклеиновых кислот [19 ]. При ПОУГ метаболические механизмы нейродеструкции изучены недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Литература:


  1. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Самусенко И.А. Морфологический взгляд на роль метаболических факторов в развитии глаукомы // Науч.-практ. конф. «Офтальмология на рубеже веков»: Сб. науч. тр. ВМА. - СПб., 2001. - C. 128-129.

  2. Антиоксидантная активность слезной жидкости у больных первичной глаукомой / Н.В. Макашова, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин и др. // Вестн. офтальмол. - 1999. - №5. - С. 3-4.

  3. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 2000. - 21 с.

  4. Беленичев И.Ф., Колесник Ю.М., Павлов С.В., Абрамов А.В., Бухтиярова Н.В. Митохондриальная дисфункция при церебральной патологии. Нейропротекция Цереброкурином // Международный неврологический журнал. – 2008. - №4 (20). – С. 23-29.

  5. Бунин А.Я Метаболические факторы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома: итоги и перспективы на рубеже тысячелетий: Материалы науч.-практ. конф. – М., 1999. – С. 9-12

  6. Бунин А.Я О возможных причинах деструктивных изменений дренажной системы глаза при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома: Сб. науч. тр. МНИИГБ им. Гельмгольца. – М., 1984. – С. 6-10.

  7. Бунин А.Я., Бабижаев М.А., Супрун А.В. Об участии перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаза при первичной глаукоме // Вестн. офтальмол. - 1984. - №2. - С. 13-16.

  8. Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Роль гормонально-метаболических изменений в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Труды Крымского государственного медицинского университета, 2006. - Т. 142. – Ч. VI. - С. 30 - 35..

  9. Завгородня Н.Г. Вплив патології екстра- та інтракраніальних сегментів судин дуги аорти на механізми розвитку та клінічний перебіг різних форм первинної глаукоми: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.18. – Одеса, 2003. – 35 с.

  10. Кашинцева Л.Т., Михейцева И.Н., Копп О.П. Мембранно-рецепторные, клеточные и кальциевые механизмы развития первичной открытоугольной глаукомы // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. «Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы». - М., 1999. - С. 21-23.

  11. Клюев Г.О., Савко В.В., Нарицына Н.И. и соавт. Эффективность препарата липофен в комплексной терапии сосудистых оптиконейропатий // Офтальмол.журн.-2010.-№ 4.-С.12-15.

  12. Кунин В.Д. Кровоснабжение глаз у больных стабилизированной и нестабилизированной глаукомой с нормализованным внутриглазным давлением // Клин. офтальмол. – 2002. - Т. 3, №1. - С. 13-18.

  13. Ланкин В.З., Бондарь Т.Н., Тихадзе А.К. Влияние свободных жирных кислот на липопероксидазную активность антиоксидантных ферментов // Докл. АН СССР. - 1997. - Т. 353, №5. - С. 69-73.

  14. Марченко Л.Н. Нейропротекция при заболеваниях сетчатки и зрительного нерва. - Минск, 2003. – 363 с.

  15. Метаболическая концепция патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии / Н.И. Курышева, Н.А. Маркичева, Н.Д. Нагорнова и др. // Науч.-практ. конф. «Современные технологии лечения глаукомы»: Сб. науч. ст. - М., 2003. - С. 87-95.

  16. О проницаемости барьера кровь-водянистая влага при первичной открытоугольной глаукоме / Н.И. Курышева, М.И. Винецкая, В.П. Еричев и др. // Вестн. офтальмол. - 1998. - №1. - С. 10-13.

  17. Патогенетические аспекты лечения первичной открытоугольной глаукомы / Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Е.Б. Мартынова, А.О. Харьковский. - М., 2001. - 118 с.

  18. Петухов В.А. Липидный дистресс синдром (диагностика и принципы лечения): Пособие для врачей. – М.: ВЕДИ, 2003. – 88 с.

  19. Рациональная нейропротекция/ Беленичев И.Ф., Черный В.И., Колесник Ю.М. и соавт.-Донецк:Издатель Заславский А.Ю., 2009.-262с.

  20. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих // Успехи биологической химии. - 1995. - Т. 35. - С. 189-228.

  21. Роль свободно-радикальных реакций камерной влаги в развитии первичной открытоугольной глаукомы / Н.И. Курышева, М.И. Винецкая, В.П. Еричев и др. // Вестн. офтальмол. - 1996. - №4. - С. 3-5.

  22. Титов В.Н. Альбумин, транспорт насыщенных жирных кислот и метаболический стресс-синдром // Альбумин, сыворотки крови в клинической медицине: Сб. науч. тр. - М., 1998. - С. 58-73.

  23. Bautista R.D. Glaucomatous neurodegeneration and the concept of neuroprotection// Int. Ophthalmol. Clin.- 1999.-T. 39.- №3.-P. 57–70

  24. Bredt D.S., Hwang P.M., Snyder S.H. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide // Nature. - 1990. - Vol. 347. - P. 768-770.

  25. Dawson T.M., Snyder S.H. Gases as biological messengers: Nitric oxide and carbon monoxide in the brain // J.Neurosci. - 1994. - Vol. 14, №9. - P. 5147-5159.

  26. Effects of estrogen replacement therapy on plasma levels of nitric oxide in postmenopausal women / E. Cicinelli, I.J. Ignarro, G. Matteo et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180. - P. 334-339.

  27. Haefliger I., Flammer J. Nitric Oxide and Endothelin in the pathogenesis of glaucoma. - New York, 1998. – 246 p.

  28. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic damage/Cerebral ischemia.-New Jersey:Humana Press, 1999.-P.3-33.

  29. Is open- angle glaucoma associated with early menopause? The Rotterdam Study / A. A. Hulsman, C. D. Westendorp, R.S. Ramrattan et al. // American Journal of Epidemiology . – 2001. - Vol. 154, No. 2. –P. 138-144.

  30. Liu B., Neufeld A.H. Expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) in reactive astrocytes of the human glaucomatous optic nerve head // Glia. - 2000. - Vol. 30. - P. 178-186.

  31. Lowenstein C.J., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel biological messenger // Cell. - 1992. - Vol. 70, №5. - P. 705-707.

  32. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmac. Rev. - 1991. - Vol. 43. - P. 109-142.

  33. Nathanson J.A., McKee M. The changes of nitric oxide synthase in the man eye in glaucoma // Invest. ophtalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol. 36. - P. 1765-1773.

  34. Neufeld A. Nitric Oxide: a potentional mediator of retinal ganglion cell damage in glucoma // Surv. of Ophthalmol. - 1999. - Vol. 43 (Suppl.). - S. 129-137.

  35. Nitric Oxide and Endotelin in the Pathogenesis of Glaucoma / Eds. by А. Yfefliger, J. Flammer. - Phyladelphia, 1998. - 228 р.

  36. Peroxide damage to human trabecular cells: a possible model for morphological alterations in aging and glaucoma / J. Polansky, J. Wood, M. Maglio et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1984. - Vol. 25, №3. - P. 122.

  37. The women’s Health Initiative. Estrogen replacement therapy is neurotrophic and neuroprotective / R.D. Brinton, S. Chen, M. Montoya et al. // Neurobiol. Aging. - 2000. - №21. - P. 465-496. 

  38. Total cholesterol and high-density lipoprotein levels as risk factors for increased intaocular pressure / W. Stewart, C. Sine, S. Sutherland, J. Stewart // Am. J. Opthalmol. - 1996. - Vol. 122. - P. 575-577.

  39. Yucel Y. The evidence for glaucoma as a neurodegenerative disease // International Glaucoma Review Supplement.-2006.-Vol.8, N3.-P.27-29

MODERN VIEWS ON THE ROLE OF METABOLIC FACTORS IN PATHOGENESIS OF PRIMARY OPEN ANGLE GLAUCOMA

N.Lutsenko

Key words: primary open angle glaucoma, metabolic changes, pathogenesis

The article describes the main metabolic changes in pathogenesis of primary open angle glaucoma.

Источник: http://shkolnie.ru/literatura/6717/index.html

Добавить комментарий!

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Код:
Лечение печени препараты желчегонные
Введите код:
Популярные новости
Первая помощь травмы глаз
Вальгусная деформация стопы операция отзывы

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ (обзор литературы) Луценко Н.С., д.мед.н Кафедра глазных болезней Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома

Гормоны и курение
Противозастойная терапия при хроническом простатите

Сегодня эстетические хирургические операции на лице желают выполнять все более молодые пациенты, которых, безусловно, привлекают как можно менее инвазивные подходы к омоложению лица и тела. К тому же в наши дни.

Как ибавиться от дальнозоркости в домашних условиях